1前言

無菌分裝粉針?biāo)幤酚捎谒幤返馁|(zhì)量特性，不能采用過濾除菌或成品滅菌的工藝，因此必須在無菌環(huán)境中按照無菌工藝，將符合注射用要求的藥物粉末直接分裝于經(jīng)滅菌的潔凈小瓶中密封而成。從生產(chǎn)工藝和控制要點(diǎn)來講，屬非最終滅菌的無菌制劑產(chǎn)品，其成品按法定藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行無菌檢查。

無菌檢查是無菌藥品質(zhì)量控制的一個(gè)重要指標(biāo)，但藥品的無菌保證(即保證出現(xiàn)微生物污染的產(chǎn)品的概率存在于可以接受的極小的概率之內(nèi))并非依賴于最終檢驗(yàn)，而是取決于藥品企業(yè)嚴(yán)格執(zhí)行GMP管理及全面質(zhì)量保證體系的完善。

2國(guó)外GMP中有 關(guān)無菌分裝粉針車間的生產(chǎn)要求

(1 )歐盟(EU)GMP對(duì)無菌分裝粉針車間的生產(chǎn)要求：藥品分裝、洗橡塞、西林瓶最終處理后的暴露環(huán)境為A級(jí)，無菌操作的準(zhǔn)備及A級(jí)層流罩的環(huán)境背景為B級(jí)，無菌生產(chǎn)的清潔區(qū)域(如走廊、溶液的過濾等)為C級(jí)，洗瓶、隧道烘箱的環(huán)境為D級(jí)。

(2)美國(guó)GMP對(duì)無菌分裝粉針車間的生產(chǎn)要求：

關(guān)鍵區(qū)域即無菌藥品、直接接觸藥品的容器及密封件最終處理后的暴露環(huán)境為100級(jí)，關(guān)鍵區(qū)域的空氣供應(yīng)應(yīng)該在使用高效過濾系統(tǒng)過濾的單向流的地方，速度應(yīng)該足以能掃除灌封區(qū)域的微粒，在操作中維持單向流動(dòng)；直接與無菌生產(chǎn)線相鄰的區(qū)域在動(dòng)態(tài)條件下，至少要達(dá)到10000級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)(相當(dāng)于歐盟的B級(jí))，也可把這個(gè)區(qū)域分級(jí)為1000級(jí)或保持整個(gè)無菌灌裝區(qū)100級(jí)。

3對(duì)GMP的理解

3.1關(guān)鍵區(qū)域及其環(huán)境背景

《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南(2003)》和《藥品GMP檢查指南》附錄中有歐盟、美國(guó)、世界衛(wèi)生組織GMP對(duì)潔凈室(區(qū))空氣潔凈度級(jí)別的規(guī)定表，由表可見，對(duì)無菌分裝粉針車間生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域，即分裝、直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境，國(guó)際上GMP明確要求為A級(jí)(100級(jí)層流或在動(dòng)態(tài)條件下100級(jí))。對(duì)100級(jí)層流的環(huán)境背景的空氣潔凈度級(jí)別的要求為B級(jí)(靜態(tài)100級(jí))或在動(dòng)態(tài)條件下，至少要達(dá)到10000級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。

我國(guó)GMP對(duì)潔凈室(區(qū))實(shí)行靜態(tài)測(cè)試、動(dòng)態(tài)監(jiān)控，要求“注射劑的分裝、直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境為100級(jí)或10000級(jí)背景下局部100級(jí)”，可以理解為兩種做法：

一種是無菌暴露環(huán)境及其背景均為100級(jí)(靜態(tài))?！端幤飞a(chǎn)驗(yàn)證指南(2003)》中根據(jù)藥品生產(chǎn)企業(yè)凈化工程的實(shí)踐，總結(jié)出對(duì)不同潔凈級(jí)別的潔凈室(區(qū))所采用的不同的送回風(fēng)方式。當(dāng)產(chǎn)品要求潔凈度為100級(jí)時(shí)，凈化空調(diào)系統(tǒng)潔凈室的氣流組織形式選用層流流型(或矢流流型)，亂流方式只可達(dá)到1000級(jí)至300000級(jí)，可認(rèn)為我國(guó)GMP中100級(jí)(靜態(tài))概念實(shí)際做法是層流100級(jí)，達(dá)到國(guó)際標(biāo)；準(zhǔn)，但如果把全室設(shè)計(jì)為層流100級(jí)，建造成本和運(yùn)行費(fèi)用將很高。一般不采用此法。

另一種是10000級(jí)(靜態(tài))背景下局部100級(jí)?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)》附錄二無菌藥品“10.物料、容器、設(shè)備或其它物品需進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)時(shí)應(yīng)經(jīng)過消毒或滅菌處理”，所言無菌作業(yè)區(qū)，即進(jìn)行無菌工藝作業(yè)的區(qū)域，可理解為無菌暴露環(huán)境及其背景，《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南(2003)》中稱無菌暴露環(huán)境為100級(jí)無菌區(qū)，與之相鄰的背景區(qū)域?yàn)?/span>10000級(jí)無菌區(qū)。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)》有關(guān)內(nèi)容，參考國(guó)際GMP標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況，《藥品GMP檢查指南》附錄中要求將萬級(jí)無菌區(qū)與其輔助生產(chǎn)區(qū)(包括設(shè)備清洗、潔具清洗、無菌工作服清洗)分區(qū)設(shè)置，將無菌作業(yè)區(qū)的輔助生產(chǎn)區(qū)稱之為萬級(jí)非無菌區(qū)，將清潔區(qū)分隔以防止對(duì)無菌作業(yè)區(qū)的污染，從而進(jìn)一步落實(shí)GMP中關(guān)于無菌作業(yè)區(qū)的要求。

3.2洗瓶、隧道烘箱的環(huán)境

國(guó)際GMP要求洗瓶、隧道烘箱的環(huán)境為D級(jí)(100000級(jí))。我國(guó)對(duì)軋蓋、直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求為100000級(jí)，可以理解為此區(qū)域的空氣潔凈度級(jí)別可以是100000級(jí)，也可以是10000級(jí)或以上，后者形式上提高了級(jí)別，但增加了對(duì)萬級(jí)區(qū)的污染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加了運(yùn)行費(fèi)用。因此不要盲目認(rèn)為提高潔凈室(區(qū))的級(jí)別就更能滿足GMP要求。

3.3無菌作業(yè)區(qū)的人凈程序及設(shè)施

我國(guó)GMP有關(guān)人員凈化內(nèi)容：第十九條“不同空氣潔凈度級(jí)別的潔凈室(區(qū))之間的人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染的措施。第五十二條中“不同空氣潔凈度級(jí)別使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時(shí)消毒或滅菌”，并對(duì)工作服及無菌工作服的選材、式樣作了規(guī)定。第五十三條“潔凈室(區(qū))僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入”。附錄一、總則3.(5)“100000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室(區(qū))洗滌、干燥、整理，必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌”。

《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南(2003)》中要求“進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)的人員必須接受更衣的標(biāo)準(zhǔn)操作程序的確認(rèn)，更衣程序可因單位的具體情況而定”，并舉例介紹了用長(zhǎng)凳將更衣室一分為二的穿衣程序，由此程序認(rèn)為從潔凈度級(jí)別較低的走廊進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)的人凈設(shè)施可設(shè)計(jì)為：洗手消毒→更無菌衣→氣閘→無菌作業(yè)區(qū)。我國(guó)有的地方藥品監(jiān)督管理局要求無菌作業(yè)區(qū)的人員必須單獨(dú)從一般生產(chǎn)區(qū)經(jīng)凈化后進(jìn)入。設(shè)計(jì)時(shí)可根據(jù)各地長(zhǎng)期生產(chǎn)實(shí)踐中所使用的符合GMP要求的常用做法而定。

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